X

Новости

Сегодня
Вчера
2 дня назад

Сергей Ширшев: Беременность — это парадокс иммунологии

24статьи

Пермские учёные, разработки, открытия.

Фото: Тимур Абасов

Главные действующие лица этого разговора: иммунная и эндокринная системы, клетки и гормоны, эмбрион и раковая опухоль... Отношения между ними складываются остро, напряжённо, драматично — есть место и время для рождения, смерти, даже бессмертия. И, конечно, эти персонажи умеют удивлять: частенько они ведут себя странно и алогично, поэтому наблюдать за развитием разыгрываемого ими сюжета невероятно любопытно — в нём тайна жизни.

Так, раковая опухоль делает всё, чтобы походить на развивающийся эмбрион, но всё по порядку... На вопросы «Звезды» отвечает иммунолог Сергей Ширшев — доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией иммунорегуляции в Институте экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, профессор кафедры микробиологии и иммунологии ПГНИУ.

Кажется, все знают, что такое иммунитет. Если он силён, человек не болеет. Но стоит только иммунитету ослабеть, как полчища злобных бактерий и вирусов атакуют организм. При этом мало кто представляет, как воплощён иммунитет физически. Имеет ли он вес?.. Или это химия с биологией невесомые?..

— Во-первых, не все знают, что такое иммунитет. Вы, например, сейчас затронули только одну из его функций. Вообще-то иммунитет формируется благодаря иммунной системе. Весит иммунная система, если говорить о её физическом воплощении, 1,5-2 кг. Представляет из себя в основном лейкоциты (клетки), которые циркулируют в периферической крови. Состоят эти лейкоциты из массы различных популяций — разновидностей. Есть гранулоциты, моноциты, лимфоциты... Каждая из разновидностей имеет ещё и свои подгруппы, они называются субпопуляциями.

Каждая группа клеток выполняет строго специфические функции. Например, гранулоциты — это нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки...

Совсем ничего не понятно.

— Гранулоциты называются так, потому что гранулы, которые выделяются клеткой, как бы выплёвываются ею, чтобы произвести определённый эффект. Например — убить бактерию или создать условия для воспаления. Основной функцией гранулоцитов является ещё и фагоцитоз...

Гранулоциты — это клетки, которые пожирают «врагов» организма?

— Да, они пожирают, поглощают различные микроорганизмы, обломки клеток, обломки тканей и т. д. При взаимодействии с патогенами, будем так говорить условно, гранулоциты активируются и выделяют свои вещества, в частности, гистамин. Антигистаминные средства, вы знаете, снижают отёк при аллергических заболеваниях и прочее. Так вот, выделяя свои биологически активные вещества, гранулоциты в конечном счёте создают условия для локализации очага воспаления — ограничивают место, куда проникли инфекционные агенты.

Все клетки, которые обладают такими свойствами, относятся к врождённому иммунитету. Они работают по принципу нестрогой специфичности — взаимодействуют с молекулами образа патогена.

Образ патогена! Это что-то неуловимое?

— Как раз уловимое — подобно чертам лица. Это может быть микроб, вирус, повреждённая клетка... И на каждом из патогенов существует конкретное соединение (в основном белковая молекула), которое гранулоцитами сразу распознаётся. Это и есть образ патогенности.

Гранулоциты, реализуя свою программу, стоят на первой линии защиты. На самой «передовой» — нейтрофилы. Тот гной, что появляется в ранах, — продукт разрушения нейтрофилами бактерий. Нейтрофилы в результате и сами погибают.

Фото: Тимур Абасов

Про врождённый иммунитет понятно. Кто отвечает за приобретённый иммунитет?

— Это другая группа клеток — лимфоидные клетки, или лимфоциты. Лимфоциты «воспитываются», проходят специальное «обучение» в костном мозге (bone marrow) и тимусе. И, в зависимости от места «обучения», делятся на B-клетки и T-клетки, соответственно.

Тимус у нас где?

— Тимус у нас находится за грудиной. Это железа, в которой формируются Т-лимфоциты и секретируются тимические гормоны. Главная задача Т-клеток следить за генетическим постоянством организма — не допустить злокачественного перерождения клеток организма.

Кроме того, Т-лимфоциты принимают участие в отторжении чужеродного трансплантата. Почему при пересадке почки подыскивают донора? Потому что если не подыскать, то орган после операции будет инфильтрирован Т-клетками, отторгнут как чужеродный.

Т-лимфоциты, благодаря способности отличать своё от чужого, защищают нас от вирусных заболеваний, злокачественных перерождений.

Ваша лаборатория называется «Лаборатория иммунорегуляции»? Это про что?

— Мы смотрим, как и чем регулируется иммунная система.

У кого-то сильный иммунитет, а у кого-то слабый. У кого-то хорошая иммунная система, а у кого-то не очень. Чем это определяется? Естественно, это определяется генетически, но в большей степени это определяется состоянием человеческого организма: выспался или не выспался, хорошо или плохо питается, достаточно ли витаминов, есть ли стрессы...

Вообще, есть три наиболее важные системы, которые объединяют и контролируют весь организм, — это центральная нервная система, эндокринная система, иммунная система. Все три между собой взаимодействуют и друг друга регулируют. А мы смотрим, как эндокринная система регулирует иммунную, но не просто в тех вещах, о которых я говорил выше, — стресс и прочее, — а при беременности.

Почему при беременности?

— Потому что беременность — парадокс иммунологии. Женщина вынашивает в своей утробе плод, который наполовину чужой для её организма (отцовский генетический материал). По всем законам он должен отторгаться, но организм его принимает. И есть интересная закономерность: чем чужероднее сперматозоид, тем лучше идёт имплантация, плацентация, то есть приживление оплодотворённой яйцеклетки.

В смысле: чем дальше родство?

— Именно. Поэтому кровнородственные браки практически все бесплодны, а дети, рождённые в них, если они всё-таки рождаются, имеют врождённые уродства. Определяется это молекулами главного комплекса совместимости I класса (МНС), которые можно образно назвать «генетический паспорт».

Занимаясь проблемой «парадокса иммунологии», мы решаем несколько задач. Во-первых, определяем роль эндокринной системы, которая продуцирует гормоны. Когда яйцеклетка оплодотворена и имплантируется, она начинает дробиться, образуются тёмные и светлые клетки...

Как при рождении сверхновых звёзд, там тоже участвуют тёмная и светлая материи...

Из одних клеток образуется эмбрион, из других — трофобласт, который превращается в плаценту. Так называемое детское место (в переводе с латинского — «лепёшка»).

Эмбрион прикрепляется к матке. И получается, что клетки иммунной системы матери распознают чужеродность будущего плода. На первом этапе распознавания они вызывают воспалительную реакцию. А чем хороша воспалительная реакция? Она сопровождается расширением сосудов, что приводит к лучшему питанию ткани, в данном случае — оплодотворённой яйцеклетки...

Вообще, у воспаления пять признаков: покраснение, боль, отёк, повышение температуры и нарушение функции.

И всё это начинается внутри будущей мамы?

— Нет, это я говорю о воспалении вообще.

Элементы воспаления имеют место в начале беременности, когда происходит развитие плаценты. Чтобы она развилась, нужны сосуды, питающие её кровью. Кто даст рост сосудам? Иммунные клетки. А почему? Потому что распознали чужеродное тело. И вот здесь функция воспалительной реакции играет очень важную роль. Она нужна, для того чтобы оплодотворённая яйцеклетка прижилась. Поэтому если два индивида генетически различны, то при беременности будет хороший результат. Активнее будет (в хорошем смысле!) развиваться воспалительная реакция.

А дальше необходимо развивать плод, поставлять ему питательные вещества и, естественно, контролировать его рост. Но!.. Иммунная система стоит на страже границ, распознаёт антигены. Ей понятно, что в организме наполовину чужеродный плод.

И вот здесь надо что-то делать, потому что следующим шагом должно быть отторжение плода.

И бывает отторжение...

— И бывает отторжение. Так называемые спонтанные аборты иммунного генеза. Они, как правило, возникают в первой половине беременности. Иногда женщина даже не знает, что она забеременела. Просто месячные чуть отодвигаются, а когда приходят, то больше крови, больше ткани... Клетка имплантировалась, но потом была уничтожена иммунной системой. Вот так!

Нас интересует механизм, который регулирует приживление плода! Потому что основными факторами, регулирующими правильное поведение иммунной системы по отношению к имплантированному плоду, являются гормоны.

И (что удивительно!) часть необходимых гормонов начинает продуцировать сама плацента! До беременности у женщин этих гормонов не было, таких, например, как хорионический гонадотропин и плацентарный лактоген.

Хорион — ворсинка плаценты, гонада — половая железа. Тест-системы, которые используются для определения беременности, как раз и определяют часть молекулы хорионического гонадотропина. Если она есть, значит, наступила беременность.

Вот эти гормоны, которые продуцируются самой плацентой, и изменение концентрации других гормонов, которые вырабатываются в других железах организма — не иммунных, а эндокринных, как раз и начинают функционировать таким образом, чтобы потушить агрессию иммунной системы против плода. Это называется иммунная толерантность.

Фото: Тимур Абасов

То есть на защиту плода встаёт эндокринная система?

— Причём эта эндокринная система является продуктом самого плода и плаценты, которая формируется из оплодотворённой яйцеклетки.

Что даёт науке понимание этого механизма?

— Этот очень важный механизм регуляции. Прежде всего, он важен для того, чтобы врач мог правильно вести беременность, сохранить её.

А второе. Это обратная сторона медали. Точно таким же способом раковая опухоль может уходить от контроля иммунной системы. И уходит! С определённой степенью натяжки можно сказать, что развивающийся плод — аналог развивающейся опухоли.

Только при беременности нет метастазов... Хотя клетки плода, в принципе, попадают в кровоток матери и происходит явление микрохимеризма: клетки плода циркулируют в кровотоке матери, как и клетки матери — в кровотоке плода. То есть при беременности, как и при раковой опухоли, существует, по сути, явление метастазирования. Но при беременности клетки не прорастают подлежащие ткани, не дают новых очагов неоплазии (новообразование ткани, опухоль). Они просто существуют, элиминируются (устраняются), создают определённый фон для, скажем так, поддержания иммунной толерантности.

Плод тем временем растёт, проходя в своём развитии определённые периоды. В течение трёх триместров идёт где-то имплантация, где-то закладка органов, где-то увеличение массы, формирование органов и т. п. Каждый период требует своего соотношения гормонов, которые регулируют иммунную систему матери для защиты и роста плода.

Гормонов очень много, и каждый из них регулирует функции определённой популяции и субпопуляции клеток иммунной системы. И клеток, я уже говорил, тоже много: гранулоциты, лимфоциты, среди которых, в свою очередь, есть Т-лимфоциты и В-лимфоциты, а среди Т-лимфоцитов ещё очень много других клеток.

Это как в обществе: среди людей бывают шофёры, полицейские, учителя... Среди Т-клеток та же самая ситуация. Есть Т-клетки, которые угнетают иммунные реакции (клетки-супрессоры), и те, что их стимулируют.

И вот как раз благодаря гормонам, которые продуцируются во время беременности, увеличивается популяция клеток-супрессоров (которые сейчас называют Т-регуляторными клетками). На уровне границы матери и плода они начинают угнетать цитотоксические (разрушающие клетки) реакции.

И плод не отторгся...

— Плод не отторгся. Плацента не прорастает подлежащие ткани, потому что ворсинки хориона не прорастают внутрь матки, они сдерживаются специальными механизмами.

Ворсинки хориона, напомню, — это структурный элемент плаценты. И репродукция тем самым отличается от опухоли, хотя по механизмам, которые позволяют развиваться и беременности, и опухоли, они близки.

Как это знание может помочь людям?

— Если мы узнаем механизмы, которые дают возможность развиваться беременности, то сможем решить проблему трансплантации генетически чужеродных органов.

А зная механизмы приживления плода, сумеем найти ключевые точки, блокируя которые, будем разрушать точно такой же механизм в опухолевых клетках, потому что опухоль использует стратегию развивающейся беременности.

С одной стороны, мы понимаем физиологию беременности. Понимаем, как правильно её вести, по каким маркерам-гормонам отслеживать изменения, прогнозировать ход беременности. С другой стороны, мы понимаем механизм, который возникает при онкологических заболеваниях, — он аналогичен беременности. Понимая это, мы можем препятствовать развитию опухоли.

Вы знаете, есть раковые маркеры. Если заподозрили опухоль — сдают кровь на анализ, определяют так называемые онкомаркеры. «Онкос» — значит «опухоль». «Онкология» идёт отсюда. Так вот, все эти раковые маркеры, по сути дела, есть эмбриональные белки.

Раковый эмбриональный антиген — маркер опухоли. Хорионический гонадотропин — тоже продуцируется клетками рака лёгких.

Но раковые опухоли, в отличие от эмбрионов, сами себя порождают.

— Они появляются, потому что в клетках происходит нарушение контроля пролиферации: клетки начинают безудержно делиться. У них ломается механизм, который определяет количество их делений.

Существует так называемый лимит Хайфлика: клетка в течение жизни, если её поместить в пробирку с питательной средой, делится 30-50 раз, а потом умирает. Клетка мортальна. Она умирает, а на её место приходит другая. А вот иммортальность...

Это бессмертие!

— Да, способность к бессмертию. Раковая опухоль — бессмертная клетка. Если создавать условия, при которых раковая опухоль будет иметь доступ к питательным веществам, она будет постоянно расти и размножаться. Никогда не умрёт — меняйте только питательную среду...

Но человек смертен.

— Вот круг и замыкается.

Фото: Тимур Абасов

С раковой опухолью, хорошо зная механизмы беременности, можно ведь разобраться...

— Во-первых, мы не очень хорошо знаем эти механизмы. Не очень! Как говорится: нельзя объять необъятное. И во множестве знаний множество печали... Чем больше вы начинаете входить в проблему, тем больше понимаете, что проблема глубже, шире, появляются новые связи, взаимодействия...

«Я знаю то, что ничего не знаю». Но выход на практику всё равно есть...

— Безусловно. Мы занимаемся фундаментальной медициной, внедрением своих открытий мы не занимаемся. Мы даём знания, которые используются людьми других специальностей, что ближе к медицинской практике. Они должны понимать процессы.

Скажем, мы определили, что действие некого фактора затрагивает ряд каких-то ферментов. Можно сделать ингибиторы этих ферментов (общее название веществ, подавляющих или задерживающих течение физиологических и физико-химических процессов. —Прим. ред.) и при наличии у пациента данного фактора, который приводит, например, к росту опухоли (уже выросшей), заблокировать их. Рост опухоли прекратится.

Кто это подсказал? Мы, потому что мы это изучаем. На материалах наших исследований можно создать антитела, которые будут целенаправленно уничтожать опухоль. Эти антитела существуют.

Наши исследования имеют большой аспект различных приложений. Сюда же входит и возможность экстракорпорального оплодотворения. В этой области тоже используются данные, которые получают исследователи фундаментальной медицины и биологии. Мы изучаем влияние гормонов на клетки. Определяем, как они регулируют различные клетки иммунной системы. Но гормоны мы берём только те, что характерны для беременности, и в тех концентрациях, которые характерны для разных триместров беременности. Потому что наша задача определить, как и на каком этапе беременности эти гормоны будут регулировать совокупность клеток иммунной системы. Мы определяем, кто регулирует и каков механизм.

Вы работаете с беременными?

— С беременными работать бессмысленно. Клетки у беременных уже находятся под воздействием тех факторов, которые мы изучаем. Поэтому мы работаем с клетками здоровых женщин в разные фазы цикла. Берём клетку небеременной и влияем на неё фактором, что характерен для того «коктейля», который возникает во время беременности. Только так мы можем вычленить действие этого фактора.

Другое дело, что есть другой подход. Вы берёте клетки у беременных и смотрите, как они функционируют. Наш подход заключается конкретно в регуляции гормонами. Поэтому мы с беременными не работаем.

По одной маленькой клетке, влияя на неё гормонами, можно понять процессы, которые идут в целом организме?

Да, во всём организме, для которого характерны именно эти гормоны в это время и в этой концентрации.

Сюрпризы бывают?

— Сюрпризы бывают всегда, этим наука и прекрасна. Бывает, что мы предполагаем, что гормоны, которые продуцируются, предположим, при беременности, должны супрессировать (подавлять любую физиологическую активность. —Прим. ред.), а они активируют. А когда мы начинаем их комбинировать друг с другом, то оказывается, что при комбинации активирующий эффект уходит... Поэтому очень важно смотреть не отдельные гормоны, а ансамбли этих гормонов.

Но все люди индивидуальны, и химия у каждого, должно быть, своя?

— Поэтому любое исследование складывается из множества «опытов», которые создадут вам вариационный ряд. Потом вы статистически обрабатываете данные и смотрите: существует достоверная разница или не существует — контроль, где нет гормонов, и экспериментальная группа, где есть гормоны. Если вы видите разницу статистически значимую, тогда вы можете с уверенностью в 99,95 % сказать: да, несомненно, это действие данного фактора, который вы внесли в клеточную культуру.

И это открытие?

— Это не открытие. Это обычная, нормальная лабораторная работа. А вот когда вы накапливаете массив результатов, обобщаете его и выходите на новую концепцию или гипотезу... Это может быть успехом или даже прорывом.